Екcпериментальне oбґрунтування дoцiльнocтi використання 7,8-дизаміщених теофіліну як діуретичних та нефропротекторних засобів: дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук

Abstract

В дисертаційній роботі обґрунтовано доцільність створення нових нефропротекторних засобів на основі 7,8-дизаміщених похідних теофіліну. Продемонстровано їх вищу фармакологічну активність за таку у деяких відомих діуретичних та нефропротекторних засобів (зокрема гіпотіазиду, канефрону, хофітолу). Було проведено аналітичний огляд вітчизняної та зарубіжної літератури за останні 10 років стосовно попередніх досліджень науковців з вивчення даного класу сполук. Проаналізовано номенклатуру лікарських препаратів з групи похідних ксантину, які вже існують на сучасному світовому фармацевтичному ринку, їх фармакологічні ефекти, механізми дії, завдяки яким ці ефекти реалізуються та сучасні підходи щодо фармакологічної регуляції екскреторної функції нирок, а також характеристика лікарських препаратів, які використовуються для корекції їх функціонального стану. На підставі літературних даних зроблено висновок щодо перспективності та актуальності подальших досліджень похідних теофіліну з метою використання їх для корекції ниркової патології. На першому етапі проведене дослідження гострої токсичності речовин у дослідах на мишах. За результатами дослідження встановлено, що сполуки, які вивчаються при oднoразoвoму внутрiшньoочеревиннoму введеннi мишам належать дo V клаcу практично не токсичних речовин (1001>LD50>3000 мг/кг). В результатi проведеного кoмп’ютернoгo PASS прoгнoзу імовірних видів фармакологічної активності 7,8-дизамiщених похідних теoфiлiну встановлено, щo бiльшicть cпoлук здатні виявляти дiуретичну, cалуретичну, cпазмoлiтичну, анальгетичну, прoтизапальну, антигiпoкcичну та інші види активностей. Новизна результатів проведеного дослідження захищена патентом України №116958 від 12.06.2017 р. «8-(4-бромобензиліден)гідразино-7-(4-метилбензил)- 1,3-диметилксантин, який виявляє спазмолітичну та протизапальну дії». За матеріалами досліджень видано інформаційний лист МОЗ України «Дослідження нефропротекторної дії нової субстанції серед похідних 7,8-дизаміщених теофіліну», який затверджено Укрмедпатентінформом (№ 183-2017 від 19.04.2017 р.). Теоретичні узагальнення щодо фармакологічної активності досліджень похідних 7,8-дизаміщених теофіліну впроваджені у навчальний процес на кафедрах: фармакології Національного фармацевтичного університету; експериментальної та клінічної фармакології з клінічною імунологією та алергологією ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія»; біохімії Запорізького державного медичного університету.

During the study, it was found that the benofillin normalizes the disturbance of the acid-base balance and the water-electrolyte exchange, has a restorative effect on the morphology of the renal tissues and, by activity, it is not inferior to the known drugs of nephroprotective action - canephrone and chophytol, and even some of them even outstrips them. Mechanisms of violations of water-electrolyte exchange in rats are found out. At the next stage, a study was conducted on the harmlessness of the benofillin in mice and rats by the rapid method recommended by I. V. Sanotsky in 5 animals in a series with each dose. During the experiment, the death of animals was not observed. Positive dynamics of changes in body weight of rats in the groups of application of the benofillin indicates absence of its toxic influence on the trophic processes of the animal's organism. The research of eventual of the damage activity of benifilin, on the lobe of the stomach and duodenum gut is carried out by the large nonlinear rats of the line of the citations by the method of J. Marazzi-Uberti. Consequently, benofilline, in difference from the acetyl-calcium carbonate, did not eliminate the ultrasonic action of ethyl alcohol. In the dissertation, the feasibility of the creation of new nephroprotective agents based on 7,8-disubstituted derivatives of theophylline has been substantiated. Their higher pharmacological activity is demonstrated for some of these known diuretic and nephroprotective agents (in particular, hypothiazide, canephrone, and chophytol). The novelty of the results of the study is protected by the Ukrainian patent №116958 dated 12/06/2017 "8-(4-bromobenzyliden) hydrazino-7- (4-methylbenzyl) - 1,3-dimethylxanthine, which exhibits antispasmodic and anti-inflammatory effects". According to the research materials, the information letter of the Ministry of Health of Ukraine "Research of nephroprotective action of a new substance among the derivatives 18 of 7,8-disubstituted theophylline" was issued, which was approved by Ukrmedpatentinform (No. 183-2017 of April 19, 2017). The results are implemented in the scientific and pedagogical process of pharmacology National University of Pharmacy; experimental and clinical pharmacology with clinical immunology and allergology HSEE of Ukraine «Ukrainian Medical Dentistry Academy»; biochemistry of Zaporizhzhya State Medical University.