Лиганды 5-НТ1А и D2 рецепторов – N-(арилпиперазинил)бутилимиды бицикло[2.2.1] гент-5-ЕН-эндо-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты и их нейротропные свойства

Abstract

Відомо, що гетарил(арил)піперазини володіють важливими нейрофармакологічними (анксіолітичними, антидепресивними, нейролептичними та ін.) властивостями. У розвитку досліджень взаємозв’язку між структурою та властивостями N-(арилпіперазиніл)бутилімідів біцикло [2.2.1] гепт-5-ен-ендоендо-2,3-дикарбонової кислоти (сполуки 1-5) у цій роботі ми вивчили нейрофармакологічні властивості та їх афінітет до D2 і 5-HT1A рецепторів. Методом радіолігандного зв’язування було встановлено, що арилпіперазини 1-5 володіють високим афінітетом до D2 і 5-НТ1А рецепторам. Сполуки 1-5 проявили виразні седативні та нейролептичні властивості. Показано, що синтезовані сполуки (1-5) проявили дозозалежний ефект. У низьких дозах (5 мг/кг) тільки м-толільні похідні за методом «Конфліктна ситуація» у дослідах на щурах проявили анксіолітичний ефект на рівні буспірону. А у більш високій дозі (10 мг/кг) – антипсихотичну активність на моделі індукції каталепсії «Воскова гнучкість». Сполуки цього ряду в дозі 10 мг/кг знижують на 33,7-86,5% апоморфін-стереотипну поведінку тварин як референс-препарат галоперидол. Всі вивчені сполуки малотоксичні, значення їх LD50 ≥ 300 мг/кг.

It is known that hetaryl(aryl)piperazines possess important neuropharmacological (anxiolytic, antidepressant, neuroleptic, etc.) properties. In the process of studying the relationship between the structure and properties of N-(arylpiperazinyl)butylimides bicyclo[2.2.1]gept-5-en-endo-endo-2,3-dicarbonic acid (compounds 1-5) the neuropharmacological properties and their affinity for D2 and 5-HT1A receptors have been studied in this work. It has been determined by the radioligands method that arylpiperazines 1-5 possess the high affinity for D2 and 5-НТ1А receptors. Compounds 1-5 have been found to have the marked sedative and neuroleptic properties. The compounds (1-5) synthesized revealed a dose-dependent pharmacological effect. In lower doses (5 mg/kg) on the model of the conflict test in rats m-tolyl derivatives had the same anxiolytic effect as buspirone (10 mg/kg); in higher doses (10 mg/kg) all compounds revealed the neuroleptic activity on the model of “Waxy flexibility” catalepsy induction. Compounds of this series in the dose of 10 mg/kg reduced the apomorphine-induced stereotypic behaviour by 33.7-86.5% in rats, as well as a refrence drug haloperidol. All of these compounds are nontoxic, the value of their LD50 ≥ 300 mg/kg.