Cross-species differential plasma protein binding of Propoxazepam, a novel analgesic agent

Abstract

The purpose of this study was to characterize the Propoxazepam properties of binding to the human, dog and rat plasma proteins and to evaluate potential interspecies differences in binding affinity. Methods. The studies on Plasma protein binding were conducted using the Rapid Equilibrium Dialysis system with subsequent LC MS/MS analysis. The albumin binding of the substances was characterized by the percentage of bound drug. Results. Propoxazepam was highly bound to the plasma proteins in rats, dogs and humans. The extent of Propoxazepam binding in human plasma was similar to that observed in rat plasma whereas it was slightly lower in dog plasma, following dialysis for 8 hours. Conclusions. No concentration dependent effects on plasma protein binding were observed in the species investigated for Propoxazepam. Overall mean free fractions of Propoxazepam were 1.60 %, 2.90 % and 1.96 % in rats, dogs and humans, respectively. The results obtained in this work gave insights on the role of HSA in distributing Propoxazepam to target tissues and in determining their pharmacological properties. The results are crucial for the development of Benzodizepines-based therapeutics drugs

Мета дослідження — охарактеризувати зв’язувальні властивості Пропоксазепаму з білками плазми людини, собаки і щура та оцінити потенційні міжвидові відмінності в афінності зв’язування. Методи. Дослідження проводили з використанням системи швидкого рівноважного діалізу з наступним LC MS/MS аналізом. Зв’язування речовин із альбуміном характеризували відсотковим вмістом зв’язаного лікарського засобу. Результати. Пропоксазепам сильно зв’язується з білками плазми крові щура, собаки та людини. Ступінь зв’язування Пропоксазепаму в плазмі людини був аналогічний тому, що спостерігався в плазмі щурів і був трохи нижчим у плазмі собак після діалізу протягом 8 годин. Висновки. У видів, досліджених щодо Пропоксазепаму, не спостерігалося залежних від концентрації ефектів зв’язування з білками плазми. Загальні середні вільні фракції Пропоксазепаму становили 1,60 %, 2,90 % та 1,96 % у щурів, собак та людей відповідно. Результати, отримані в цій роботі, дозволили зрозуміти роль білків плазми у розподілі Пропоксазепаму у тканинах-мішенях та у визначенні їх фармакологічних властивостей. Результати мають вирішальне значення розробки терапевтичних препаратів похідних бензодізепіну.

Цель исследования — охарактеризовать связывающие свойства Пропоксазепама с плазмой человека, собаки и крысы и оценить потенциальные межвидовые различия в аффинности связывания. Методы. Исследования проводили с использованием системы быстрого равновесного диализа с последующим LC MS/MS анализом. Связывание веществ с альбумином характеризовали процентным содержанием связанного лекарственного средства. Результаты. Пропоксазепам очень сильно связывается с белками плазмы крови крысы, собаки и человека. Степень связывания Пропоксазепама в плазме человека была аналогична той, что наблюдалась в плазме крыс, в то время как степень связывания пропоксазепама была немного ниже в плазме собак после диализа в течение 8 часов. Выводы. У видов, исследованных в отношении Пропоксазепама, не наблюдалось зависящих от концентрации эффектов на связывание с белками плазмы. Общие средние свободные фракции Пропоксазепама составляли 1,60 %, 2,90 % и 1,96 % у крыс, собак и людей, соответственно. Результаты, полученные в этой работе, позволили понять роль белков плазмы в распределении Пропоксазепама в тканях-мишенях и в определении их фармакологических свойств. Результаты имеют решающее значение для разработки терапевтических препаратов на основе бензодизепинов.