Cинтез 2[14C]-3-пропокси-1,4-бенздіазепін-2-ону для фармакокінетичних досліджень

Abstract

Метою цієї роботи був синтез 214С-7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону, встановлення радіохімічних характеристик і можливості його застосування для фармакокінетичних досліджень (вилучення та визначення в біологічному матеріалі). Уведення ізотопної мітки 14С у структуру БД-007 було здійснено в положення 2 гетерокільця, яке залишається в молекулі при переважній кількості метаболічних перетворень, із використанням 114С-гліцину (конденсацією відповідного бензофенону з хлорангідрідом гідрохлоріду гліцину та подальшою реакцією галогенпохідного 1,4-бенздіазепіну з н-пропіловим спиртом). Радіохроматографічна чистота отриманого зразка 2[14С]-7-бром-3-пропокси-5-(2-хлорфеніл)-1,3-дигідробензо[е][1,4]діазепін-2-ону склала 66 %, а питома активність – 2,68 мкКю/моль (0,16 кБк/моль), що є задовільним для проведення первинних досліджень із фармакокінетики та метаболізму. У модельних експериментах обґрунтовано кількість послідовних екстракцій і співвідношення об’ємів екстрагент/проба для вилучення радіоактивного матеріалу з необхідним рівнем вірогідності (90, 95 або 99 %). Наведено аналітичні характеристики методу, за якими він визнаний можливим для застосування у фармакокінетичних дослідженнях (коефіцієнт варіації, ωs, 3,33 %, відносна похибка, ε, 9,53 %).